Transplantasjonsprosedyrer
Innleggelse til transplantasjon
«Melding om allogen stamcelletransplantasjon» sendes involverte instanser senest én uke før start av kondisjonering. Denne bekrefter alle nøkkelopplysninger om transplantasjonen, inkludert datoer, donoridentitet, kondisjonering mm. Sengeposten informeres om spesielle hensyn.
Før kondisjoneringen starter skal følgende foreligge:
Dag for stamcellehøsting.
Leveringsdag for stamcelleprodukt.
Transplantasjonsimmunologisk klarering.
Helseklarering av donor.
Sluttklareringen: Donorklareringen journalføres og de viktigste opplysningene fra transplantasjonsmeldingen bekreftes.
Pasienten legges inn senest dagen før start av kondisjonering.
Pasientmottak:
Kontroll av SVK.
Journalføre relevante kliniske hendelser siden utredningen samt medikamentoversikt.
Klinisk undersøkelse, spesielt mtp potensielle infeksjonsfoci. Høyde og vekt registeres.
Undersøke og journalføre remisjonsstatus.
Bestille cytostatika som angitt i transplantasjonsmeldingen og ordinere GvHD- og infeksjonsprofylakse som angitt i sluttklareringen.
eHåndbok:
Innleggelse til allogen stamcelletransplantasjon (intranett).
Innleggelse til allogen stamcelletransplantasjon (web).
Infeksjonsprofylakse
Protektiv isolasjon i isolat med overtrykksventilasjon og hepafiltrert luft fra dag +5 etter klassisk MAC. Det er ikke nødvendig med overtrykksventilasjon ved RIC og toksisitetsredusert MAC.
Mikrobiologiske overvåkingsprøver
CMV-DNA: fra dag 0 ved seropositiv pasient eller donor. Hyppighet angitt i sluttklareringen. Måles vanligvis i 4 mnd, deretter ved klinisk indikasjon.
EBV-DNA: fra dag +14 ved seropositiv pasient eller donor og minst én risikofaktor (ATG, HLA-mismatch, serologisk mismatch, lymfom, splenektomi, intensivert immunsuppresjon). Måles vanligvis i 4 mnd, deretter ved klinisk indikasjon.
Blodkultur hver mandag, ev. oftere ved infeksjonsmistanke, også uten feber (spesielt pasienter som får systemiske kortikosteroider).
Aspergillus galaktomannan (kvantitiv analyse) to ganger per uke i aplasifase, senere ved klinisk indikasjon.
Medikamentell profylakse
Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP): Profylakse med én pentamidin-inhalasjon rett før eller under kondisjonering kan vurderes hos pasienter med særlig høy risiko for infeksjon. Trimetoprim-sulfa (TMX) startes ved stabilt engraftement (nøytrofile ≥1,0 x109/l). Dose: 1 tb (80 mg/400 mg) daglig. Ved sent engraftement, svekket graftfunksjon og/eller intoleranse for TMX må annen profylakse gis: f.eks dapson (100 mg x 1), atovakvon (1500 mg x 1) eller pentamidin-inhalasjon (300 mg hver 4. uke). Folsyre bør kontrolleres og ev. korrigeres.
Herpes zoster (VZV) og herpes simplex (HSV): Valaciklovir 500 mg x 2 fra dag -1 til minst 12 måneder etter transplantasjonen hos seropositive. Seponeres ved samtidig behandling for CMV-infeksjon/-reaktivering. Ved CMV-profylakse med letermovir må valaciklovir ikke seponeres.
Sopp: Ved høy risiko for muggsoppinfeksjon gis profylakse med posakonazol (300 mg x 2 første dag, deretter 300 mg x 1) gjennom aplasifasen med skifte til flukonazol (200 mg x 1) ved engraftement. Flukonazol seponeres vanligvis dag +75-90. Risikofaktorene inkluderer akutte leukemier, haplotransplantasjon, forventet langvarig nøytropeni, mukositt, kortikosteroider og GvHD.
Ved lav risiko for muggsoppinfeksjoner gis flukonazol. Flukonazol seponeres vanligvis dag +75-90. Hvis soppbehandlingen gis som sekundærprofylakse må den som hovedregel gis så lenge det gis immunsuppressiv behandling. Husk interaksjoner, spesielt med ciklosporin, og echinokandiner (fortrinnsvis mikafungin) er alternativet i aplasifasen når triazolene ikke kan brukes.
eHåndbok:
Antifungal og antibakteriell profylakse ved allogen stamcelletransplantasjon, HMAS eller cytostatikabehandling (intranett).
Antifungal og antibakteriell profylakse ved allogen stamcelletransplantasjon, HMAS eller cytostatikabehandling (web).
Profylakse mot reaktivering av herpesvirus (intranett).
Profylakse mot reaktivering av herpesvirus (web).
Kondisjoneringsregimer
Ved et vellykket resultat utryddes pasientens tumorceller dels av kondisjoneringen og dels av allogene lymfocytter. I praksis plasserer de forskjellige kondisjoneringsregimene seg på et kontinuum av intensitet og toksisitet, men tradisjonelt sett deler vi dem ofte i to grupper:
Myeloablativ kondisjonering (MAC): Myeloablative doser er definert for helkroppsbestråling (TBI), busulfan, melfalan, treosulfan og tiotepa og medfører prinsippet irreversibel benmargsaplasi og høy sannsynlighet for komplett tumordrap, men er toksisk og mest aktuell for yngre og spreke pasienter.
Doseredusert kondisjonering (RIC): (reduced intensity conditioning) Minst 30% reduksjon fra definert myeloablativ dose. Gir i prinsippet reversibel benmargssvikt og utnytter først og fremst de allogene lymfocyttenes antitumoreffekt (graft versus leukemia – GvL). Man unngår oftest langvarig, alvorlig benmargsdepresjon, slimhinneskader og organtoksisitet som følge av kondisjoneringen, og behandlingen er aktuell for eldre og sykere pasienter.
Støttebehandling: Allopurinol brukes som tumorlyseprofylakse. Væskeinntaket bør være minst 2000 mL/døgn. Antiemetika er en nødvendig del av behandlingen, og emetogenisiteten varierer mellom regimene. Ved busulfanbaserte regimer gis krampeprofylakse (levetiracetam), med oppstart kvelden før busulfan.
Ursodeoksykolsyre gis som leverprotektiv behandling under kondisjoneringen og frem til dag +90.
eHåndbok:
Kondisjonering før allogen stamcelletransplantasjon (intranett).
Kondisjonering før allogen stamcelletransplantasjon (web).
De mest brukte kondisjoneringsregimene ved seksjonen per 01.03.22 (dag 0 er dagen for stamcelleinfusjon):
Myeloablativ kondisjonering (MAC):
Flu/Treo14: Standard ved MDS, og hyppig brukt alternativ ved AML. Definisjonsmessig myeloablativ, redusert toksisitet. Isolat og restriksjoner som ved MAC er ikke nødvendig.
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Treosulfan | 14 g/m2 | 14 g/m2 | 14 g/m2 | ||||
| Fludarabin | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 |
Flu/Bu16 og Flu/Bu12: Standard hos yngre AML-pasienter.
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Busulfan | 3,2 mg/kg | * | * | * | |||
| Fludarabin | 40 mg/m2 | 40 mg/m2 | 40 mg/m2 | 40 mg/m2 |
* busulfan doseres med farmakokinetisk veiledning for oppnå steady-state-konsentrasjon på 900 ng/ml. Siste dose utelates helt ved Flu/Bu12.
TBI/etoposid: Standard hos yngre ALL-pasienter. Fraksjonert helkroppsbestråling gis ved seksjon for stråleterapi ved Radiumhospitalet.
| -9 | -8 | -7 | -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
| Etoposid | 60 mg/kg | |||||||||
| TBI | 2 Gy x 2 | 2 Gy x 2 | 2 Gy x 2 | |||||||
| MTX it | 12 mg | 12 mg |
TBF (tiotepa, busulfan, fludarabin) med tre dager busulfan: Brukes ved haploidentisk familiegiver med PTCy dag +3 og +5, «a.m. Bacigalupo».
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | +1 | +2 | +3 | +4 | +5 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tiotepa | 5 mg/kg | 5 mg/kg | ||||||||||
| Busulfan | 3,2 mg/kg | * | * | |||||||||
| Fludara | 50 mg/m2 | 50 mg/m2 | 50 mg/m2 | |||||||||
| PTCy | 50 mg/kg | 50 mg/kg |
*busulfan doseres med farmakokinetisk veiledning for oppnå steady-state-konsentrasjon på 900 ng/ml.
Flu/Bu/ATG (Nordisk konsensusprotokoll): Brukes ved myelofibrose.
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Busulfan | 3,2 mg/kg | * | * | ||||
| Fludarabin | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | ||
| ATG** | 2 mg/kg |
* busulfan doseres med farmakokinetisk veiledning for oppnå steady-state-konsentrasjon på 900 ng/ml.
**ATG gis ev også dag -3 og -2 ved MUD.
Kondisjonering med redusert intensitet (RIC):
Flu/Bu8: Standard hos eldre AML-pasienter.
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Busulfan | 3,2 mg/kg | 3,2 mg/kg | |||||
| Fludarabin | 40 mg/m2 | 40 mg/m2 | 40 mg/m2 | 40 mg/m2 |
Flu/Treo10: Standard ved MDS og AML hos eldre.
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Treosulfan | 10 g/m2 | 10 g/m2 | 10 g/m2 | ||||
| Fludarabin | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 |
TBF (tiotepa, busulfan, fludarabin) med én-to dager busulfan: Brukes ved haploidentisk familiegiver med PTCy dag +3 og +5, «a.m. Bacigalupo».
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | +1 | +2 | +3 | +4 | +5 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tiotepa | 5mg/kg | 5mg/kg | ||||||||||
| Busulfan | 3,2mg/kg | (3,2mg/kg) | ||||||||||
| Fludara | 50mg/m2 | 50mg/m2 | 50mg/m2 | |||||||||
| PTCy | 50 mg/kg | 50 mg/kg |
Flu/Cy (Modifisert NCI): Standard ved lymfom.
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cyklofosfamid | 600 mg/m2 | 600 mg/m2 | 600 mg/m2 | 600 mg/m2 | |||
| Fludarabin | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 |
Flu/Cy/TBI (Intensivert NCI): Brukes ved ALL, ev. ved intensivering av kondisjonering ved lymfom.
| -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 0 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TBI | 3 Gy x 1 | 3 Gy x 1 | |||||
| Cyklofosfamid | 600 mg/m2 | 600 mg/m2 | 600 mg/m2 | 600 mg/m2 | |||
| Fludarabin | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 | 30 mg/m2 |
Det finnes en rekke andre alternativer for kondisjonering, og hvilket regime som skal brukes avgjøres av ansvarlig transplantasjonslege for hver enkelt pasient og dokumenteres i transplantasjonsmeldingen.
Busulfan
Døgndose baseres på justert idealvekt. Intravenøs totaldose 9,6-12,8 mg/kg ved MAC og 3,2-6,4 mg/kg ved RIC. Oral dosering brukes nå sjelden. Det gjøres rutinemessig farmakokinetiske undersøkelser ved myeloablativ kondisjonering. Estimert steady-state konsentrasjon i blod skal være 900 ng/mL, og doseringen korrigeres etter veiledning av farmasøyt/klinisk farmakolog. NB: Husk interaksjoner med bl.a. vorikonazol.
Ikke-hematologiske bivirkninger: Generaliserte krampeanfall forekommer relativt hyppig hvis ikke profylakse brukes (levetiracetam, fenytoin eller klonazepam). Uttalt mukositt og annen toksisitet må forventes. Hyperpigmentering.
eHåndbok:
Busulfan i.v. - ordinering, bestilling, tilberedning, infusjon og konsenstrasjonsmålinger (intranett).
Busulfan i.v. - ordinering, bestilling, tilberedning, infusjon og konsenstrasjonsmålinger (web).
TBI (helkroppsbestråling)
Utføres ved stråleterapienheten ved Radiumhospitalet. Planlegging av TBI og samtale med onkolog finner sted før oppstart kondisjonering. Uttalt mukositt og annen toksisitet må forventes.
Anti-thymocytt-globulin
ATG fra kanin (rATG: Thymoglobulin® eller Grafalon®) gitt i forbindelse med kondisjoneringen reduserer forekomst og alvorlighet av kronisk GvHD, spesielt ved PBSC. Hovedbruksområder:
PBSC fra MUD: Thymoglobulin 4 mg/kg (10/10-match) og 6 mg/kg (9/10-match ved C- eller DRB1-mismatch).
PBSC fra søskengiver etter MAC: Thymoglobulin 4 mg/kg.
PBSC fra kvinnelig søskengiver etter RIC: Thymoglobulin 4 mg/kg.
Grafalon er et tilsvarende rATG-preparat, som brukes i enkelte protokoller, med annen dosering. ATG fra hest (ATGAM) brukes ved kondisjonering for aplastisk anemi med familiegiver.
Administrering: Premedikasjon med høydose metylprednisolon, prometazin og paracetamol. Trombocytter må være ≥20 x 109/L før infusjon pga. økt plateforbruk og at blodprodukter ikke kan gis samtidig som ATG-infusjonen. Dagsdosen infunderes over minst 8 timer ved rATG og minst 12 timer ved ATG fra hest. Erfaringsmessig må infusjonstiden ofte forlenges pga. bivirkninger.
Bivirkninger: Alvorlige allergiske reaksjoner forekommer, og anafylaksiberedskap må være på plass. Mindre alvorlige bivirkninger (feber, frysninger, hypotensjon, væskeretensjon) er vanlige. Etter 10-14 dager kan pasienten utvikle serumsykdom, men dette sees svært sjelden med rATG. Symptomene er feber, proteinuri og polyserositt.
eHåndbok:
Anti-thymocytt globulin (ATG) behandling (intranett).
Anti-thymocytt globulin (ATG) behandling (web).
Posttransplantasjonscyklofosfamid (PTCy)
PTCy er et godt alternativ til ATG som GvHD-profylakse. Det er standard ved haploidentisk donor og ved ubeslektet donor med A- eller B- HLA-mismatch, men kan i prinsippet brukes ved de fleste transplantasjoner og foretrekkes dessuten ved annengangstransplantasjoner for residiv av maligne blodsykdommer. Det gis 50 mg/kg dag +3 og +4 eller dag +3 og +5. Forsert hydrering og mesna må gis for å forebygge hemorrhagisk cystitt.
Stamcelleinfusjon
Det er svært viktig at oppdaterte prosedyrer for mottak og håndtering av stamceller leses og følges.
Ferske stamceller bringes direkte fra høstesenteret til transplantasjonsenheten. Høsterapporten er allerede mottatt elektronisk: volum, CD34+ celler, kjerneholdige celler, ofte også erytrocytter og CD3+ celler. Det følger med produktinformasjon med resipientens og donors identitetsnummer og høstedata. Denne informasjonen skal kontrolleres av lege og sykepleier.
Kryopreserverte allogene stamceller brukes i varierende grad og er høstet i forkant av transplantasjonen og kryopreservert ved seksjon for celleterapi etter egen avtale.
For ubeslektet donor følger det med blodprøver til seksjon for rettsgenetikk (kimerisme) og blodbanken (bekreftelse av ABO-typing).
Opprinnelsesland oppgis ikke til pasienten.
Følgende standarder gjelder for celledose: Noen ganger er det planlagt eller utført reduksjon av produktet (manipulasjonen gjøres ved seksjon for celleterapi).
| BMSC: | PBSC: | |
|---|---|---|
| Familiegiver: | ≥ 2 x 108 kjerneholdige celler/kg resipientvekt) eller ≥ 2 x 106 CD34+ celler/kg resipientvekt. * | 5-9 x106 CD34+ celler/kg resipientvekt. |
| Haploidentisk giver: | ≥ 3 x 108 kjerneholdige celler/kg resipientvekt). | 3-6 x 106 CD34+ celler/kg resipientvekt. |
| Ubeslektet giver: | ≥ 3 x 108 kjerneholdige celler/kg resipientvekt) eller ≥ 2 x 106 CD34+ celler/kg resipientvekt. * | 5-9 x106 CD34+ celler/kg resipientvekt. |
| Navlestrengsblod: | Én enhet: ≥ 3 x 107 celler/kg resipientvekt. To enheter: Godt over 3 x 107 celler/kg resipientvekt. |
Stamcellene infunderes via SVK, vanligvis 1-2 timer for PBSC og 3-4 timer for BMSC. Premedikasjon gis før PBSC når pasienten har fått ATG og ved kryopreserverte stamceller.
Det skal ha gått minst 48 timer fra avsluttet busulfan til stamcelleinfusjonen starter.
Datoen stamcelleinfusjonen avsluttes regnes som dag 0.
Skjema for stamcelleinfusjon fylles ut og signeres av lege og sykepleier.
Ved spørsmål eller uklarheter rundt stamceller fra ubeslektet donor kontakts BMGR (tlf 23073770/48248748).
Stamcelletransplantasjon ved ABO uforlik
Major uforlik: Pasienten har antistoffer mot givers ABO-type.
Minor uforlik: Donor har antistoffer mot pasientens ABO-type.
Toveis uforlik: Resipient og donor har antistoffer mot hverandres ABO-type.
| Blodtype | ||
|---|---|---|
| Pasient | Donor | |
| Major | O | A, B, AB |
| A | AB | |
| B | AB | |
| Minor | A | O |
| B | O | |
| AB | O, A, B | |
| Toveis | A | B |
| B | A |
Ved major uforlik og antistofftitre over grenseverdi angitt i tabell under reduseres antall erytrocytter i graftet, mens ved minor uforlik og høye antistofftitre fjerne plasma fra graftet. Kryopreservering av graftet medfører hemolyse, og er derfor en effektiv måte å fjerne erytrocytter på.
Ved transplantasjoner med ABO uforlik gis intravenøs væske og furosemid som forbehandling. Stamcelleinfusjonen skal alltid monitoreres med tanke på hemolytiske reaksjoner: akutt hemolyse ved major uforlik og forsinket hemolyse ved minor uforlik.
| Tiltak der pasienten har antistoffer mot giverens ABO-antigener | ||
|---|---|---|
| Benmarg | PBSC | |
| Anti-ABO titer hos pasienten | Redusere mengden RBC i graftet til <20 mL RBC | Erytrocyttdeplesjon av graftet (eller antistoffdeplesjon av resipient) |
| ≥ 1:32 | Ja | Ved ≥ 20 mL RBC (sjeldent) |
| ≤ 1:16 | Nei | Nei |
| Tiltak der giveren har antistoffer mot pasientens ABO-antigener | ||
|---|---|---|
| Benmarg | PBSC | |
| Anti-ABO titer hos giveren | Plasmadeplesjon av graftet | |
| ≥ 1:256 | Ja | Ja |
| ≤ 1:128 | Kan vurderes | Nei |
eHåndbok:
Allogen transplantasjon med hematopoietiske stamceller (ferske) (intranett).
Allogen transplantasjon med hematopoietiske stamceller (ferske) (web).
Allogen transplantasjon med kryopreserverte stamceller (intranett).
Allogen transplantasjon med kryopreserverte stamceller (web).